近日，莊詩美教授團隊在國際肝病學權威雜志Journal of Hepatology在線發(fā)表題為“Dual and opposing roles of the androgen receptor in VETC-dependent and invasion-dependent metastasis of hepatocellular carcinoma”的論文。我院為第一作者單位，我院周慧超博士為論文第一作者，莊詩美教授為最后通訊作者，中山大學生命科學學院方堅鴻副教授為共同通訊作者。本文的發(fā)表是學?；A研究團隊和我院臨床團隊通力合作的又一重大成果。

經典理論認為，癌細胞轉移時，必須運動并侵襲周圍基質及血管壁。莊詩美教授團隊在2015年揭示肝癌中一類新型血管，它們相連成網，將肝癌組織分割并完全包繞，稱之腫瘤包繞型血管（VETC）；VETC存在于約40%的肝癌中，癌細胞分泌的Angiopoietin-2（Angpt2）是促進VETC形成的必要因子；VETC能夠幫助癌細胞在血管內皮的包裹中成團釋放入血，為肝癌提供了一種依賴于VETC結構的、侵襲非依賴的高效轉移模式，而非VETC肝癌則主要以侵襲依賴的方式轉移（Hepatology 2015；封面論文、亮點推介、專家評述）。該團隊還在2019年的Hepatology封面論文中，發(fā)現VETC可作為選擇索拉非尼治療敏感患者的指征。這些發(fā)現提示基于腫瘤血管結構異質性的肝癌轉移調控機制及治療的研究具有重要的意義。

雄激素受體（AR）屬于核激素受體超家族成員，具有促進或抑制轉錄的功能。雖然大量實驗證據提示AR促進肝癌的發(fā)生，但AR在肝癌轉移中的作用的研究結果很不一致，AR抑制劑治療肝癌的臨床試驗因療效不佳而終止。近日，莊教授團隊發(fā)現AR是調控VETC形成的關鍵分子，AR在肝癌不同轉移模式中發(fā)揮雙重且對立的作用。該研究首先從臨床標本出發(fā)，發(fā)現在具有VETC的肝癌組織中，AR表達顯著降低。結合肝癌組織、細胞和動物模型的研究結果顯示：AR可抑制Angpt2的轉錄；在可誘導VETC形成的肝癌細胞中回復AR的表達，可通過降低Angpt2的表達和分泌，進而抑制VETC的形成及VETC依賴的肝內轉移，但卻促進癌細胞發(fā)生侵襲依賴的肺轉移。進一步研究揭示，AR高表達可通過上調Rac1的蛋白水平，增強癌細胞片狀偽足的形成，最終促進侵襲依賴的轉移。綜上所述，AR是肝癌轉移過程中的一把“雙刃劍”，能夠抑制VETC依賴的轉移但卻促進侵襲依賴的轉移。該研究揭示了AR的多面性及肝癌轉移調控的復雜性，同時強調了基于腫瘤血管結構異質性的個體化治療的重要性，為抗轉移分子靶向藥物的研發(fā)提供了理論依據。

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AR調控肝癌不同轉移方式的機制

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原文鏈接：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)00331-7/fulltext