2024年10月3日，Cell metabolism雜志在線發(fā)表了題為“Stress triggers irritable bowel syndrome with diarrhea through a spermidine-mediated decline in type I interferon”的研究成果，該研究為中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)免疫與健康長(zhǎng)壽研究中心的靳津團(tuán)隊(duì)成果，報(bào)道了壓力誘導(dǎo)腹瀉型腸易激綜合征的詳細(xì)分子機(jī)制。

文章鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00366-8

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腹瀉型腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome with diarrhea, IBS-D）是一種慢性功能性胃腸道疾病，患者常表現(xiàn)出結(jié)腸痙攣、慢性腹痛、腹脹和腹瀉等排便改變。目前認(rèn)為IBS-D的發(fā)病機(jī)制與心理應(yīng)激、肌肉異常收縮、炎癥和腸道菌群紊亂等多種因素有關(guān)。然而，目前尚缺乏對(duì)這些因素之間邏輯調(diào)控相關(guān)性的全面分析。

近年來，研究表明，壓力在IBS-D的發(fā)生和加劇中起到了重要作用。廣泛的基因組分析顯示，IBS-D的遺傳易感性主要與情緒障礙有關(guān)，包括焦慮和抑郁等癥狀。壓力可以通過改變腸道肌肉的收縮來影響消化系統(tǒng)的功能，導(dǎo)致排便習(xí)慣的變化。然而，目前對(duì)壓力誘導(dǎo)IBS-D的機(jī)制了解仍然有限，相關(guān)的病理改變和準(zhǔn)確的藥物靶點(diǎn)尚未明確。

在本項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)壓力誘導(dǎo)了IBS-D患者和小鼠血清中黃嘌呤的過度產(chǎn)生，并且通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證黃嘌呤可以直接誘導(dǎo)腸易激綜合征相關(guān)癥狀的產(chǎn)生。研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)小鼠的糞便進(jìn)行宏基因組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)壓力和黃嘌呤處理能夠直接改變小鼠腸道鼠乳桿菌（Lactobacillus murinus）的豐度和代謝特征。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)增的鼠乳桿菌產(chǎn)生了大量的亞精胺，直接誘導(dǎo)了IBS-D的發(fā)生。盡管亞精胺具有多種生理效應(yīng)，包括自噬調(diào)節(jié)、穩(wěn)態(tài)維持、炎癥抑制和脂質(zhì)代謝，但其如何促進(jìn)壓力引發(fā)的IBS-D的病理機(jī)制仍不清楚。

研究團(tuán)隊(duì)深入的機(jī)制研究表明，亞精胺可以抑制TRAF3的k63多聚泛素化，抑制漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（Plasmacytoid dendritic cell，pDC）中I型干擾素(IFN)-α的基礎(chǔ)表達(dá)。一型干擾素的降低能夠直接促進(jìn)結(jié)腸平滑肌細(xì)胞的收縮，從而導(dǎo)致排便增加。

圖1：壓力誘導(dǎo)腹瀉型腸易激綜合征的機(jī)制

本研究解析了壓力誘導(dǎo)腹瀉型腸易激綜合征的詳細(xì)分子機(jī)制，揭示了免疫代謝失調(diào)、精神壓力、微生物群紊亂和結(jié)腸平滑肌收縮功能障礙之間的內(nèi)在聯(lián)系。這一發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)IBS-D病理機(jī)制的理解，也為未來IBS-D的治療策略提供了新的方向。本研究得到了重點(diǎn)項(xiàng)目（82230061）、面上項(xiàng)目（82071046、82100540）和青年科學(xué)基金（82202019、82301968）等的資助。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院靳津教授、東南大學(xué)李異媛教授為本文的共同通訊作者。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院特聘研究員張麗、浙江大學(xué)已畢業(yè)博士王昊栗、浙江大學(xué)張亞芳博士、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院助理研究員毛信韜、浙江大學(xué)已畢業(yè)博士吳婷婷為本文的共同第一作者。