近日，中山大學附屬第三醫(yī)院肝臟外科團隊與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）團隊合作，在Nature Communications上發(fā)表了題為“Cold-induced FOXO1 nuclear transport aids cold survival and tissue storage”的研究論文。

目前，在進行器官移植前，供體器官的冷保存和運輸仍是臨床應用的金標準。但器官在保存運輸時不可避免地會遭受冷-復溫損傷和缺血再灌注損傷。本項目通過對冬眠機制的研究，揭示了冷應激的一個關鍵調(diào)控通路，通過對該通路的干預，可實現(xiàn)細胞、組織或器官的冷保護。這在器官移植領域中，對克服冷損傷并延長器官保存時限方面具有巨大轉化應用價值。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38570500/

冬眠動物如十三道紋地松鼠（Ictidomys tridecemlineatus）可以通過調(diào)節(jié)自身代謝水平并協(xié)同全身的生理調(diào)整去適應低溫和缺氧/養(yǎng)的環(huán)境，具有從極端生理條件中迅速恢復正常的卓越適應能力；并且冬眠物種普遍比類似非冬眠物種長壽，具有更強的抗炎性反應和抗輻射的能力。因此，冬眠的生物學原理蘊藏著巨大的實用性意義。弄清楚冬眠的調(diào)控機制，將在組織器官移植、低氧和缺氧性疾病治療、感染性疾病治療和抗衰老等醫(yī)學領域具有非常廣闊的轉化應用前景。

這項研究首先驗證了在冷刺激下，人胚胎干細胞（hESC）的染色質疏松區(qū)域能夠富集FOXO1的DNA結合序列，而CUT&Tag實驗確認了大量在低溫下與FOXO1結合顯著增強的基因，表明FOXO1在低溫下的核內(nèi)富集可能為細胞在復溫后重新啟動轉錄活動做準備。進一步分析發(fā)現(xiàn)，低溫促使FOXO1蛋白入核的過程并非受經(jīng)典的去磷酸化或去乙酰化通路調(diào)控，而是由核孔蛋白RANBP2，核輸入蛋白IPO7和核輸出蛋白XPO1因溫度變化而調(diào)控FOXO1轉運的新機制。使用XPO1特異性抑制劑KPT-330可顯著促進非冬眠物種成體如小鼠的多器官中FOXO1蛋白向細胞核的富集，提高小鼠成體在低溫環(huán)境下的存活率。基于此，研究團隊開發(fā)了一種新的組織器官保存液，可以將胰島的冷存時間從2天延長至14天，長期冷保存后移植到I型糖尿病小鼠體內(nèi)，成功降低并穩(wěn)定了小鼠的血糖水平。以本研究為工作基礎，團隊還開展了臨床前研究，為將來建立捐獻者胰腺和胰島冷保存庫和改善其他移植器官保存條件提供了理論與技術依據(jù)。

a）本研究提供的胰島冷保存方案可大幅延長小鼠胰島冷保存時間至14天，同時減少胰島細胞的應激死亡；b）胰島移植實驗證實經(jīng)本研究胰島冷保存方案保存10-14天后的小鼠胰島在移植至I型糖尿病小鼠中，可有效下調(diào)小鼠血糖；c）關于未來構建捐獻者胰腺和胰島冷保存庫以供應胰島移植的設想。

?

近年，肝臟外科在楊揚教授領導和推動下，團隊在中山三院建起了器官保存和維護研究方向，搭建起基于冬眠的器官保護研究平臺，并展開了廣泛的國際合作。迄今，研究團隊在包括Cell reports、American Journal of Transportation和Theranostics等雜志發(fā)表了系列器官移植供體冷損傷保護的研究成果，開發(fā)了多種組織器官冷保存的方案，申請發(fā)明專利5項，獲授權3項。未來，中山三院肝臟外科團隊將繼續(xù)加強該系列研究的成果轉化，推動我院器官移植的進一步發(fā)展，提升學科的影響力。

?