陸正齊教授團隊揭示aCSVD病理生理新機制——腸道菌群變化激活RoRγt信號誘導中性粒細胞表達IL-17A
隨著世界范圍內(nèi)預期壽命的延長，腦小血管?。?/span>cerebral small vessel disease，CSVD）患病率不斷增高。約有25%的卒中和45%的老年性癡呆被證實是由CSVD引起的，帶來了巨大的社會和經(jīng)濟負擔1,2。動脈硬化性腦小血管病(arteriosclerotic cerebral small vessel disease, aCSVD)是CSVD譜系的主要亞型之一。遺傳和環(huán)境的交互作用、漫長的病理生理過程使aCSVD的發(fā)病機制復雜化，局限了有效治療對策的提出3,4。近年來，炎癥老化（inflammageing）在aCSVD病理生理學中的作用引起了廣泛關注。腸道菌群和宿主免疫系統(tǒng)之間的持續(xù)相互作用與局部和全身免疫反應的誘導、抑制及功能調(diào)節(jié)密切相關。越來越多的證據(jù)證明，腸道菌群的改變是炎癥老化的潛在機制之一5,6。腸道菌群可能通過影響炎癥老化的速度在aCSVD的病理生理過程中發(fā)揮作用。
我院腦病中心神經(jīng)內(nèi)科陸正齊教授研究團隊主導，聯(lián)合中山大學中山醫(yī)學院項鵬教授團隊、華南生物醫(yī)藥研究所陳濤教授團隊對aCSVD的嚴重程度、炎癥老化和腸道菌群進行了相關性分析，于近日在Science Advances在線發(fā)表了題為“Gut microbiota from arteriosclerotic CSVD patients induces higher IL-17A production in neutrophils via activating RORγt”的研究論著。研究提出了一種新的aCSVD病理生理機制，即aCSVD相關的腸道菌群變化可通過激活RoRγt信號誘導中性粒細胞表達IL-17A，加快炎癥老化的速度，從而對aCSVD的疾病發(fā)展及轉歸產(chǎn)生影響。
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此項研究收集糞便樣本(HC組N=62，aCSVD組N=55)，并進行r16S測序以描述腸道菌群的病原學；采用顱腦MRI掃描和蒙特利爾認知功能評定(MoCA)評估患者aCSVD的嚴重程度(N=55)；用實時定量聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測上述炎癥標志物mRNA在循環(huán)白細胞(HC組N=31，aCSVD組N=38)中的表達，判斷炎癥老化狀態(tài)。從而對aCSVD的嚴重程度、炎癥老化及腸道菌群改變進行相關分析。
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腸道微生物-免疫-腦軸及其在aCSVD病理生理學中作用的研究設計方案
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論文主要研究發(fā)現(xiàn)：第一，相對于健康人群,aCSVD患者中有益菌屬（如g_Coprococcus）豐度降低，而有害菌屬（如g_Escherichia, g_Klebsiella,g_Streptococus）豐度增加。第二，ACSVD患者腸道菌群的改變與神經(jīng)影像指標和MoCA相關，當將LDA評分>2的腸道菌群屬的相對豐度計入不良影像學預測模型中時，AUC值由71.33±6.98%增加到88.00±4.53%。第三，ACSVD患者腸道菌群的改變與炎癥老化的加速相關，在所有炎癥標志物中，IL-17AmRNA表達水平變化最為顯著。第四，IL-17A產(chǎn)生增加的最主要的貢獻者是中性粒細胞，aCSVD患者腸道菌群失調(diào)可通過激活RoRγt信號誘導中性粒細胞產(chǎn)生IL-17A。
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ACSVD患者腸道細菌提取物可激活中性粒細胞中RoRγt信號
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上訴工作支持了aCSVD是一種全身性疾病而非局灶性疾病，將腸道菌群改變、炎癥老化及其與aCSVD的關系聯(lián)系起來，揭示了腸道微生物-免疫系統(tǒng)-腦軸在aCSVD發(fā)病機制的作用，提示可以通過改變生活方式，如多攝入富含纖維（丁酸鹽）的食物、保證充足的睡眠、堅持體育鍛煉等，來重塑腸道菌減緩炎癥老化速度，有利于aCSVD的預防及治療。我院腦病中心陸正齊教授、中山大學中山醫(yī)學院項鵬教授、華南生物醫(yī)藥研究所陳濤教授為文章共同通訊作者；課題組成員蔡蔚博后、陳小東博士為文章共同第一作者。
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