近日，我院超聲科任杰教授團隊,聯(lián)合中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院劉杰教授團隊,在國際知名頂級期刊Advanced Science（IF=14.3，Q1區(qū)）發(fā)表題為“Locoregional Immune Checkpoint Blockade and Remodeling of Lymph Nodes by Engineered Dendritic Cell-Derived Exosomes for Suppressing Tumor Progression and Metastasis”的研究成果。研究針對甲狀腺癌易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床問題，提出了一種通過局部淋巴結(jié)免疫調(diào)控激發(fā)全身抗腫瘤免疫的全新策略，構(gòu)建工程化外泌體局部靶向腫瘤引流淋巴結(jié)（Tumor-draining lymph nodes, TDLN），進行結(jié)內(nèi)免疫檢查點阻斷及免疫微環(huán)境重塑，抑制腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

文章鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202500139

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近年來，全球甲狀腺癌發(fā)病率呈快速上升趨勢，尤其是在女性群體中表現(xiàn)顯著。在中國，甲狀腺癌已成為女性第四大常見惡性腫瘤，其中最常見的是甲狀腺乳頭狀癌，然而高達30-50%的甲狀腺乳頭狀癌患者在確診時已存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。[1]?由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移通常提示腫瘤具有更高的侵襲、擴散風(fēng)險，在這種情況下，超聲引導(dǎo)下射頻、微波消融治療等腫瘤微創(chuàng)治療方式的應(yīng)用均會受到限制。即便是接受了手術(shù)治療或超聲引導(dǎo)下消融治療，仍有近30%的患者存在較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，如何提高腫瘤治愈率、減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移成為亟待解決的臨床難題。

在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生機制的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLN）在腫瘤免疫和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。TDLN是腫瘤發(fā)生后，攜帶腫瘤抗原的抗原呈遞細胞啟動初始T細胞并激發(fā)全身抗腫瘤免疫的最初場所，同時也是腫瘤細胞可以通過淋巴途徑播散至的最近的淋巴結(jié)。然而，相較于非引流淋巴結(jié)（NDLN）或健康淋巴結(jié)，TDLN卻常常表現(xiàn)為局部免疫抑制的狀態(tài)，呈現(xiàn)出一種轉(zhuǎn)移前生態(tài)位，能夠支持腫瘤細胞在其內(nèi)定居并形成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。而作為激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要場所，TDLN的免疫抑制微環(huán)境會嚴重削弱抗腫瘤免疫的產(chǎn)生和輸出，引起全身免疫監(jiān)視功能的減弱，進一步導(dǎo)致腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。對TDLN進行局部免疫調(diào)節(jié)并逆轉(zhuǎn)其免疫抑制狀態(tài)對于增強全身抗腫瘤免疫以及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移是具有重要意義的，然而目前臨床上仍然缺乏能夠精準靶向淋巴結(jié)進行局部免疫調(diào)節(jié)的有效方式和策略。

為了解決上述問題，本研究構(gòu)建了一種工程化樹突狀細胞外泌體（EmDEX@GA），這種外泌體具備CC-趨化因子受體7（CCR7）介導(dǎo)的淋巴結(jié)遷移能力、程序性細胞死亡蛋白1/程序性死亡配體1（PD-1/PD-L1）免疫檢查點阻斷和干擾素基因刺激因子（STING）信號通路激活的功能。在本研究所構(gòu)建的小鼠原位腫瘤模型中，通過局部瘤內(nèi)注射，EmDEX@GA能夠在CCR7的介導(dǎo)下主動靶向至TDLN，阻斷其內(nèi)髓系免疫細胞如樹突狀細胞等過表達的PD-L1與T細胞PD-1之間的結(jié)合，激活STING信號通路，促進樹突狀細胞成熟及其抗原呈遞功能，解除對T細胞的免疫抑制，進而激發(fā)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。經(jīng)過周期性局部給藥治療后，EmDEX@GA展現(xiàn)了出色的抑制腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的效果。經(jīng)過對比，由EmDEX@GA實現(xiàn)的局部淋巴結(jié)免疫治療對腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制效果并不低于全身免疫檢查點阻斷治療。這些結(jié)論不僅證明了通過局部TDLN免疫微環(huán)境重塑來激發(fā)全身抗腫瘤免疫策略的可行性，也為臨床上抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了新的思路和借鑒，有望被用來減緩腫瘤進展和降低分期，進一步與超聲引導(dǎo)下射頻、微波消融術(shù)聯(lián)合應(yīng)用以擴大超聲引導(dǎo)下微創(chuàng)治療腫瘤技術(shù)的適用范圍，更徹底地消滅腫瘤，減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

圖1 工程化外泌體EmDEX@GA的制備過程及其通過局部TDLN免疫微環(huán)境重塑抑制腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的示意圖

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中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院超聲科王藝臻博士、郭曉敏博士和秦靖雅博士為本研究的共同第一作者。超聲引導(dǎo)下腫瘤消融治療是中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院超聲科的優(yōu)勢專業(yè)之一。任杰教授團隊在甲狀腺消融領(lǐng)域取得多個原創(chuàng)性成果，包括持續(xù)液體隔離帶法、多點平行布針法、大體積結(jié)節(jié)單次完全消融策略等，使得甲狀腺大體積結(jié)節(jié)消融療效較國際報道提高近30%。中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院劉杰教授團隊在水凝膠、納米載體等生物醫(yī)學(xué)材料開發(fā)領(lǐng)域有深厚的積累。兩個團隊在醫(yī)工結(jié)合領(lǐng)域發(fā)表多篇高水平學(xué)術(shù)成果，充分發(fā)揮交叉學(xué)科優(yōu)勢，為超聲引導(dǎo)下腫瘤消融技術(shù)以及腫瘤聯(lián)合治療策略的進一步發(fā)展奠定了良好的理論基礎(chǔ)和臨床實踐。