近日，我院腦病團隊在國際知名期刊Brain, Behavior, and Immunity（中科院一區(qū)，Top期刊）發(fā)表了題為 “IRF7 in peripheral monocytes drives BBB disruption in anti-NMDAR encephalitis”的研究論文。我院腦病中心李啟慧碩士研究生、肖麗副主任醫(yī)師、李建芳副主任醫(yī)師、黃瑀碩士研究生為共同第一作者，腦病中心邱偉教授、蔡蔚副研究員、舒崖清主任醫(yī)師為共同通訊作者。該研究得到了華南農(nóng)業(yè)大學(xué)孫堅、江西中醫(yī)藥大學(xué)彭富華等專家的支持。

原文鏈接 https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.07.026

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抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是一種嚴重的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是自身免疫腦炎中最常見的一種類型。該病的病因及發(fā)病機制尚不完全清楚?，F(xiàn)階段抗NMDAR腦炎缺乏針對性治療手段，主要予激素、丙種球蛋白等免疫調(diào)節(jié)治療，部分患者預(yù)后極差，不僅給患者生活工作造成嚴重的影響，同時也給患者家庭和社會帶來了沉重的負擔(dān)。因此，聚焦抗NMDAR腦炎的發(fā)病機制，尋找新的治療靶點尤為迫切。

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞是抗NMDAR腦炎發(fā)病的關(guān)鍵因素之一，其中單核細胞在促進BBB破壞過程中起了重要作用，但具體機制不清楚。因此，深入探究抗NMDAR腦炎的BBB破壞機制，對于闡明疾病的發(fā)病機制，并開發(fā)精準治療靶點具有重要意義。

研究團隊分析抗NMDAR腦炎臨床隊列數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎患者存在BBB破壞，且其破壞嚴重程度（BBB影像標志物Bave, BBB生化標志物Qalb）與單核細胞數(shù)量呈成正比（圖1）。

圖1. 臨床隊列發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎BBB破壞且與外周單核細胞呈正比

為了進一步探索抗NMDAR腦炎單核細胞活化的驅(qū)動因素，研究團隊利用單細胞測序分析外周單核細胞基因表達圖譜，發(fā)現(xiàn)在抗NMDAR腦炎單核細胞中IRF7基因表達明顯升高（圖2）。據(jù)此，團隊推測IRF7驅(qū)動單核細胞活化，繼而參與抗NMDAR腦炎BBB破壞。

圖2. 單細胞測序發(fā)現(xiàn)IRF7基因在外周單核細胞表達升高

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為了進一步證明上述推論，研究人員首先構(gòu)建抗NMDAR腦炎主動模型小鼠，即利用NR1肽段誘導(dǎo)主動免疫小鼠模型，小鼠不僅產(chǎn)生了抗NMDAR自身抗體，且神經(jīng)元NMDAR亞基蛋白表達下降，還成功模擬了抗NMDAR腦炎臨床表型（圖3）。

圖3. 抗NMDAR腦炎主動模型建立

同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)模型小鼠的外周單核細胞、浸潤腦內(nèi)的單核細胞均增多，及單核細胞IRF7表達增多；且模型小鼠單核細胞數(shù)量、IRF7表達量與部分行為學(xué)相關(guān)（圖4）。

圖4. 抗NMDAR腦炎模型小鼠外周及腦內(nèi)的單核細胞及IRF7表達增多

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為了進一步闡明IRF7驅(qū)動單核細胞活動參與抗NMDAR腦炎BBB破壞機制，研究人員首先利用IRF7基因敲除小鼠（IRF7-KO小鼠）制備模型小鼠，發(fā)現(xiàn)相比野生型（WT）模型小鼠，IRF7-KO模型小鼠不僅抗NMDAR抗體產(chǎn)生減少，而且小鼠行為學(xué)也得以改善（圖5）。

圖5. IRF7-KO模型小鼠抗體產(chǎn)生及行為學(xué)均改善

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同時，研究人員也發(fā)現(xiàn)在IRF7-KO模型小鼠中，保護BBB完整性的關(guān)鍵蛋白Claudin-5表達顯著增多， BBB破壞的相關(guān)指標得到明顯緩解（圖6A、B）。進一步體外實驗也揭示，IRF7很可能是通過調(diào)控Tmp1/Mmp8/IL1b等因子的表達，影響B(tài)BB的完整性（圖6C-E）。

圖6. 體內(nèi)、體外BBB實驗結(jié)果

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本研究將臨床觀察與分子機制研究相結(jié)合，首次闡明了外周髓系單核細胞在自身免疫腦炎的作用機制，發(fā)現(xiàn)單核細胞驅(qū)動的IRF7通路是抗NMDAR腦炎中血腦屏障病理的核心。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對疾病本質(zhì)的理解，更為未來開發(fā)靶向IRF7通路的精準診斷和新型治療策略奠定了堅實的理論基礎(chǔ)，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化前景。