近日，我院腦病中心陸正齊教授團隊在國際權威期刊Microbiome（中科院一區(qū)Top，IF= 15.5）發(fā)表題為 “Gut microbes exacerbate systemic inflammation and behavior disorders in neurologic disease CADASIL”的研究論文。中山三院腦病中心神經內科陸正齊教授、中山大學醫(yī)學院趙文婧教授、中山大學醫(yī)學院牟相宇副教授為共同通訊作者，中山大學醫(yī)學院劉勝博士后、中山三院腦病中心神經內科門雪嬌主治醫(yī)師、中山大學醫(yī)學院郭楊博士為論文共同第一作者。

△原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s40168-023-01638-3

CADASIL全名為伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy)，是由NOTCH3突變引起的最常見的單基因遺傳性腦小血管病，發(fā)病率約為千分之三，臨床早期主要是偏頭痛和焦慮抑郁，中年之后表現(xiàn)為中風和血管性癡呆等，具有早發(fā)病、高致殘率和高經濟負擔的特點。既往研究證實，CADASIL疾病的臨床表型受遺傳因素和其他因素的共同作用。然而，在世界范圍內，目前該病尚無針對遺傳病因的治療。研究表明，炎癥免疫機制在CADASIL的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因此，探究該病免疫相關的發(fā)病機制對疾病的治療有著非常大的臨床意義。

腸道微生物，和人體的免疫系統(tǒng)密切聯(lián)系，被認為是人體的第二基因組，參與了多種神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。目前只有一篇16S rRNA基因測序的研究發(fā)現(xiàn)了與CADASIL疾病相關的腸道菌群菌屬。然而，相關腸道微生物菌種在CADASIL中的作用和功能尚未可知。基于此，本研究旨在探究腸道微生物通過腦腸軸作用于CADASIL的機制。

研究首先對CADASIL患者及家屬對照的糞便和血清樣本進行多組學分析，多組學研究表明CADASIL患者的腸道微生物組成、功能及代謝較對照組發(fā)生了一些顯著的改變（圖1、2）。

△圖1：CADASIL患者腸道微生物的組成和功能發(fā)生了一些改變

△圖2：CADASIL患者的糞便和血清代謝物的差異

宏基因組的功能通路分析表明，γ-氨基丁酸（GABA）相關代謝通路在患者的腸道菌群中顯著富集；血清代謝組和神經遞質檢測結果也表明，谷氨酸/γ-氨基丁酸（Glu/GABA）比例在患者中顯著偏高。我們進一步分析了GABA相關代謝通路中的5個酶，發(fā)現(xiàn)GABA氨基轉移酶的豐度在患者組中顯著偏高，并且E. siraeum和M. elsdenii對該酶的豐度起到了重要的貢獻作用，而這兩種細菌都是在患者里顯著高于健康家屬。以上發(fā)現(xiàn)提示E. siraeum和M. elsdenii可能通過調節(jié)Glu/GABA比例進而影響CADASIL的表型。

我們繼續(xù)發(fā)現(xiàn)，CADASIL患者有五種血清炎癥因子顯著升高，它們與腸道菌群的毒力因子相關，其中IL-1β與毒力因子VFG002555正相關（圖3）。基因組分析發(fā)現(xiàn)F. varium擁有與VFG002555高度同源的蛋白（>50%）。腸道細菌和炎癥因子的關聯(lián)分析也顯示F. varium與IL-1β和IL-6正相關（圖4）。

△圖3：CADASIL患者的血清炎癥因子升高，且與腸道菌群的毒力因子相關。

△圖4：CADASIL患者腸道微生物與血清炎癥因子的關系

為明確F. varium在CADASIL疾病中的作用，我們首先應用細胞模型研究患者來源的F. varium的可能促炎機制，發(fā)現(xiàn)F. varium誘導巨噬細胞中非典型Caspase 8炎癥小體的激活（圖5）。進一步，我們在Notch3鼠模型中對該機制進行驗證，靶向培養(yǎng)和機制研究提示患者來源的F. varium菌種引發(fā)Notch3突變小鼠巨噬細胞中caspase-8依賴的非典型炎癥小體激活及行為障礙（圖6）。

△圖5：應用細胞模型研究患者來源的F. varium的作用機制

△圖6：在小鼠模型中驗證F. varium在CADASIL發(fā)病中的作用和功能

本研究中，陸正齊教授團隊聯(lián)合中山大學醫(yī)學院從事炎癥性疾病基礎研究的趙文婧教授團隊，以單基因遺傳性腦小血管病為研究對象，揭示了腸道微生物通過腦腸軸誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥，從而促進CADASIL發(fā)生發(fā)展的機制，為未來從炎癥免疫機制出發(fā)進一步提出切實有效的CADASIL治療手段提供了理論基礎。