近日，我院腦病中心舒崖清副教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)徐錦教授團(tuán)隊(duì)在期刊Clinical and Translational Medicine (中科院一區(qū)，IF=7.9) 發(fā)表題為 “Immunoregulatory programs in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis identified by single-cell multi-omics analysis”的研究論文。我院腦病中心神經(jīng)內(nèi)科舒崖清副教授，中山大學(xué)生命科學(xué)院徐錦教授、張衛(wèi)星博士后為共同通訊作者；中山大學(xué)生命科學(xué)院李心慧博士、許逸聰博士為共同第一作者。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70173

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自身免疫腦炎是一種新型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫炎性疾病，臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、精神行為異常、癲癇、語(yǔ)言障礙、認(rèn)知障礙、睡眠障礙以及自主神經(jīng)功能障礙等多種癥狀。該病發(fā)病機(jī)制不清，且好發(fā)于青壯年，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。因此，闡明其發(fā)病機(jī)制甚為關(guān)鍵。

本研究以單細(xì)胞多組學(xué)聯(lián)合測(cè)序技術(shù)為核心（見圖1），深入剖析了最常見自身免疫性腦炎類型——抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的免疫微環(huán)境特征及其潛在的分子調(diào)控機(jī)制，為深入理解和治療這種復(fù)雜疾病提供了重要依據(jù)。

圖1. 樣本收集及多組學(xué)聯(lián)合測(cè)序

與健康對(duì)照組相比，急性期NMDAR腦炎患者的外周血中的免疫細(xì)胞比例發(fā)生改變，并且免疫細(xì)胞的分子水平也發(fā)生細(xì)胞類型特異性變化。其中漿細(xì)胞IFN-I通路及其下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)激活，B細(xì)胞尤其是漿細(xì)胞發(fā)生大量克隆擴(kuò)增，且在此過(guò)程中IFN-I通路發(fā)揮了一定作用（圖2、圖3）。

圖2. B細(xì)胞中的細(xì)胞比例和分子水平改變

圖3. B細(xì)胞克隆擴(kuò)增與IFN-I通路相關(guān)

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此外，本研究還發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞在患者體內(nèi)呈現(xiàn)免疫激活狀態(tài)，髓系細(xì)胞存在集中上調(diào) TLR2 受體及其下游通路的特點(diǎn)。通過(guò)細(xì)胞間相互作用分析發(fā)現(xiàn)，髓系細(xì)胞可能通過(guò)激活 TLR2 受體通路促進(jìn)包括 TNFα 在內(nèi)的細(xì)胞因子分泌，以 TNFα 為介質(zhì)，分別促進(jìn) T 細(xì)胞免疫激活、B 細(xì)胞活化及抗體分泌等過(guò)程（圖4、圖5、圖6）。

圖4. T細(xì)胞在病人中免疫激活

圖5. 髓系細(xì)胞集中上調(diào)TLR2相關(guān)通路

圖6. TNFa介導(dǎo)細(xì)胞間互作

本研究對(duì)抗 NMDAR 腦炎患者及人源化小鼠體內(nèi)的 IFNα 和 TNFα 進(jìn)行定量實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步佐證了研究結(jié)果（圖7）。

圖7. 實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證（左:人類血漿，右：人源化小鼠全血）

本研究通過(guò)單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)闡明了外周免疫細(xì)胞特別是髓系細(xì)胞在自身免疫腦炎發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵作用，并揭示了免疫微環(huán)境失衡新機(jī)制。本研究將為自身免疫腦炎診治提供新方向、新靶點(diǎn)。

本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82371354；82071343）；廣州市科技計(jì)劃重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（2023B03J1347）的資助支持。